Между 1483–1494 годами Леонардо написал одну из своих наиболее прославленных картин «Мадонна в гроте». Спокойная, уравновешенная композиция построена по принципу «классической» пирамиды, вершина которой совпадает с головой Мадонны: нижние углы этой пирамиды образованы фигурами опустившегося на правое колено юного Крестителя и ангела, придерживающего младенца Христа.
Фигуры Леонардо обрабатывает при помощи тончайшей светотени, преодолевая тем самым столь типичную для стиля XV века графическую жесткость. Совершенно оригинально задуман у Леонардо и пейзаж. Пожалуй, впервые в искусстве пятнадцатого столетия фигуры располагаются не перед пейзажем, а в пейзаже.
«Наш взгляд движется в манящие просторы среди темных скал, под сенью которых нашли приют фигуры… Леонардовская тайна сквозит в их лицах… с каким изяществом, с каким проникновенным мастерством выписаны ирисы, фиалки, анемоны, папоротники, всевозможные травы».
В 1496 году Леонардо начинает работу над своим наиболее крупным произведением – фреской «Тайная вечеря» в монастыре Санта Мария делле Грацие.
Е.И. Ротенберг пишет: «Мудрый выбор решающего момента этой драмы позволил художнику показать каждое из действующих лиц в наиболее ярком выражении его индивидуального характера… Особая глубина, эмоциональная моногозначность содержания фрески связаны с внутренней динамикой ее драматического построения. Изображение это не представляет застылой фиксации какого то одного мгновения, вырванного из общего временного потока. Напротив, кажется, что действие развертывается у нас на глазах, ибо в этой трагедии одновременно содержится и кульминация (то есть момент высшего драматического порыва), выраженная в образах апостолов, и ее разрешение, которое представляет образ Христа, исполненного спокойного сознания неизбежности ожидающей его судьбы.
Но, сообщив полную меру выразительности каждому из действующих лиц, Леонардо сохранил в своей огромной многофигурной фреске ощущение поразительной целостности и единства. Единство это достигнуто в первую очередь безусловным главенством центрального образа – Христа… Он представляет также центр пространственного построения фрески: если мысленно продолжить уходящие в перспективу линии стен и висящих на них ковров, то они сойдутся непосредственно над головой Христа. Эта централизация выражена, наконец, колористически. Господствующее в цветовой гамме фрески сочетание синего и красного в своем наиболее интенсивном звучании дано в синем плаще и красном хитоне Христа; в ослабленном виде оно варьируется в разных оттенках в одеждах апостолов».
Это величайшее произведение дошло до нас в популяризованном виде. Неудачные эксперименты над грунтом и красками художника довершили солдаты Бонапарта – в 1796 году трапезная была превращена в конюшню. Но и теперь картина производит неизгладимое впечатление.