По контракту от 25 апреля 1483 года ему вместе с братьями Амброджо де Предис доверили исполнение роскошной иконы, предназначенной для алтаря капеллы Непорочного Зачатия церкви Сан Франческо Гранде.
Затем Леонардо работает больше как инженер. Герцог поручил ему наблюдение за реконструкцией системы водопровода и канализации. «Он делал, – говорит Вазари, – рисунки мельниц, сукновальных машин и приборов, которые можно было пускать в ход силою воды». Промышленная техника не была единственной областью, отрывавшей внимание Леонардо от искусства. Ему приходилось заниматься и вопросами военной техники и военно инженерного искусства.
Тогда же Леонардо увлекся анатомией. Он познакомился с известным ученым анатомом Марко Антонио делла Торре и сделал несколько иллюстраций к его анатомическому атласу. Его карандашные рисунки потрясают точностью передачи мельчайших деталей человеческого тела.
Вскоре после приезда в Милан Леонардо пишет «Портрет дамы с горностаем». Почти наверняка можно утверждать, что изображенная на нем дама – юная возлюбленная Лодовико, Чечилия Галлерани. Как считает К. Педретти: «Возможно, самая красивая картина Леонардо да Винчи. Основание – оригинальность позы, яркая выразительность, которая как бы устанавливает символические отношения между аристократическим лицом женщины и геральдическим знаком зверька. Этой картиной Леонардо да Винчи начинает традицию портретов пятнадцатого века: дается уже не профиль модели, как на медали, а трехчетвертное изображение, типичное для бюстов. В нем присутствует естественность, фиксация одного мгновения, похожая на кадры в ленте кинематографа».
В 1485 году художник завершает картину «Мадонна Литта», создав один из наиболее поэтических образов ренессансного искусства. Мария кормит грудью младенца, который держит в левой руке щегленка. Склонившись к своему сыну, Мария внимательно глядит на него, преисполненная гордости за свое сокровище. Все дышит в ней здоровьем и молодостью, она полна величайшей радости – радости материнства. Прекрасен младенец: крепко сбитая, округлая фигурка, большая голова с вьющимися волосами, правой рукой, которой он жадно ухватился за грудь, глаза его слегка скошены на зрителя.